吴文俊人工智能科学技术奖
疫情时代生物医药

《人工智能超级计算精准药物设计及新冠药物研发应用》

2021年05月20日   来源:中国人工智能学会     

7969


2021年4月10日-12日,吴文俊人工智能科学技术奖十周年颁奖盛典暨2020中国人工智能产业年会在北京和苏州同期圆满成功举办。上海交通大学长聘教授,抗疫突出贡献优秀会员魏冬青受邀在苏州工业园区希尔顿酒店,2020中国人工智能产业年会—疫情时代生物医药前沿论坛上发表主题报告《人工智能超级计算精准药物设计及新冠药物研发应用》。


以下为演讲实录:


非常荣幸参加这次会议,因为吴文俊先生是我们交大毕业的,所以我也很荣幸能够参加这样的活动,我也看了一下国家最高奖,吴先生是最拿到的,比例上交大上是非常高的,说明交大培养人才方面是出色的。



我进入超算领域很早,八几年就开始了,那时候我在UBC做博后,所以我是一个老兵,后来我工作的这个地方也是加拿大的超算中心,今天我们在无锡启动一个超算项目还在说,我们的超算今天在国际上有了一席之地了。



这是我们的杂志,现在是中科院2区,希望近期影响因子能搞到4以上,现在还是2左右,但是势头很好。



这几位是2013年诺贝尔奖获得者,计算化学和计算生物学是很难得到一个诺贝尔奖的,我们做这一行的很骄傲。这是2008年Karplus他们来中国我们上海交大主办一个非常盛大的计算化学的会,可以说是前所未有的。复旦大学把Miachel Levitt引进了,最近我们交大书记有一次到生命学院调研,说你们应该跟复旦合作, 我们也想搞一个像MIT- 哈佛以及北大清华联合实验室,开展交叉学科研究。


我们从代谢酶的多态性出发,研究它对药物代谢效率的影响,从而开展各项化药物设计和个性化用药的研究,酶的结构变化和动态性质是传统的研究方法,最近人工智统计模型和技术在这个领域有很好的应用,即ADMETX的预测。 


药物设计以前叫CADD,现在叫AIDD,属于药物发现过程的前端,但是全流程参加,因为它是反复优化的过程,所以在不断反馈过程中生物信息应该能够发挥重要作用。


我今天讲的主要与中药现代化有关,像屠先生得诺贝尔奖主要贡献是找到了青蒿里起作用的关键分子,就是青蒿素。我们看中医疗法有方剂,药材,然后一个药材里有多个有效的分子。他们跟靶是多重关联的关系,所谓多对多的关系,也就是系统生物学的思路。当然在座好多朋友都搞所谓的组合药物,组合多了不就是我们说的中药的疗法吗?现在有两组合,三组合,将来会有多组合的药物,所以中药现代化跟西方药物设计和我们研究的东西并不矛盾,我给大家演示一下,怎样从中药数据库出发找到比较好的分子。



首先有一个数据库,这个数据库我们做得很早,但是做得最早的是过程所的周家驹先生。大家看这种筛选方法,就是把多种分子和靶标关领SEA方法,最早是这两篇文章(2007,2009),才十多年时间。我们也发展了一些方法,特别是多标签深度随机森林,我们也在不断地推进DDI的工作。


我接下来讲一些例子吧,就是到底人工智能或者CADD有用没有,有没有找到有意思的东西。第一个例子是老年痴呆,我们可以从靶标出发,最经典的靶标叫做胆碱受体,它的调控位点是五距体中间的一个部位。我们从数据库出发,根据靶标,根据成药原则,Docking, MD, 最后找到了几个分子,其中一个就是被我们命名为花椒素的分子。



花椒是一种药食两用的材料,有温中行气、逐寒、止痛、杀虫等功效。治胃腹冷痛、呕吐、泄泻、血吸虫、蛔虫等症。这些治疗是不是跟炎症有关?老年痴呆验证最经典就是炎症模型,就是LPS诱导巨噬细胞释放炎性因子引起炎症,而胆碱通过α7受体发挥作用抑制炎性因子的释放起到抗炎作用,治疗老年痴呆。  


我们的实验结果是非常震惊的,为什么震惊?因为中药提取物最大问题是到非常大的浓度才能起作用,但是这个分子10nM效果都很明显了。后来实验越来越震惊,因为老年痴呆另外一个典型靶标就是abeta Amyloid,这个分子不仅在体内,在体外可以直接解聚。后来进行动物实验效果非常好。最近的实验是阻止abeta Amyloid的单聚,除control外也与另外一个中药提取物比,花椒素效果非常地好。



小鼠延缓衰老的实验效果很好,我们发现十只不吃药的老鼠二十几个月正常死亡,但是吃了药三十多个月到现在还活着。线虫实验种,在非常低的剂量可以延长30%的寿命,所以这不单是抗老年痴呆问题,还可以抗衰老。



最近深圳有一个合作者做了抗抑郁的斑马鱼实验,发现抗抑郁效果非常好。


衰老另外一个表现是皮肤衰老,我们做了20多个月的老鼠实验,一边抹分子,一边不抹,可以看到这个效果非常地震惊。不但把皮下修复,还长了毛囊。这个是胶原蛋白的增加,可以看到非常明显。后来我们跟专业化妆品公司合作做了非常多的实验。 结论就是在美白,保湿,抗衰和抗皱等方面都有神奇效果。现在,我们实验室的学生都在使用实验品,皮肤都有非常大的变化,颜值迅速爆表。


我认为我们找到了一个神奇的分子,具有改变世界的能力。有人说了,能不能跟别的分子比较?我们让北京化妆品协会做了一个双盲实验,把加胶原蛋白到一定量,烟酰胺需要200微克,我们只需要0.72微克,对于抗氧化烟酰胺也还要200毫克,我们只需要80几纳克,可以看到差别,所以这个结论很清楚。


我们发展的人工智能方法也可以做癌症疫苗设计,比如用深度神经网络筛选多肽序列并打分评价,用计算结构生物学可以进行验证。我们还做了一个药物重定位的工作,发现一个多巴胺受体拮抗剂可以治疗AML白血病, 通过生物信息我们进行大规模的筛选表达数据,最后实验证明效果特别好。


新冠之后我们做了不少工作,现在我们发表了几十篇文章。我们根据这些蛋白结构做一些药物设计,最主要的工作就是防御素HD5,我们知道新冠是通过呼吸系统感染,不通过呼吸道感染。为什么不通过肠胃系统感染?主要是有防御素,HD5是其中之一,我们要筛选到底哪个防卫素最好,主要是结构计算。 我们筛选的中药有效成分山奈酚抗新型冠状病毒药IC50是34,莲花清温散411。 由于这些工作得了个“上海市微生物协会抗疫突出贡献优秀会员”奖 。

组织机构

主管单位
中华人民共和国科学技术部
国家科学技术奖励工作办公室
主办单位
中国人工智能学会

奖励资质